Casi 60 años después del descubrimiento del nuevo continente España ya había concluido la conquista de la mayor parte del territorio americano. Consideró entonces, que había llegado el momento de establecer un sistema que afianzara su dominio en los nuevos territorios. Era necesario comenzar la tarea de asentarse en el territorio.
Partiendo de las ciudades como centro de control del territorio, el proceso de “poblar” significaba fundarlas. En general, los conquistadores traían entre sus instrucciones la obligación de fundar ciudades. Muy pronto, en los territorios incorporados a la Corona fueron surgiendo pueblos y ciudades. A pesar de las distancias que los separaban entre sí, estos poblados permitieron consolidar la presencia española en América.
La ciudad podía ser un centro administrativo o un centro económico regional o un puerto de comercio de mercancías entre España y América o una sede de autoridades eclesiásticas y militares o también podía cumplir todas estas funciones. Las principales ciudades de América, como México y Lima, lo eran todo a la vez. Desde las ciudades, donde vivían la mayoría de los españoles, se controlaban las zonas rurales, donde habitaba la población indígena.
Para fundar una ciudad se debía explorar muy bien la zona en la que se iba a establecer. Según recomendaban las leyes de Indias del año 1573, las ciudades debían ser fundadas en sitios saludables, cerca de ríos para aprovisionarse de agua, donde abundaran frutos y 
animales y las tierras fueran fértiles para cultivar y que el ganado pastoreara. No debían ser establecidas en terrenos ocupados por los indígenas pero sí contar con su cercanía para que, luego de ser sometidos al control español por acuerdo o por fuerza, contribuyeran al abastecimiento de la población europea.
Cuando los futuros pobladores elegían el sitio donde querían fundar una ciudad, debían llevar a cabo una ceremonia que simbolizaba la toma de posesión de la tierra en nombre del rey. Luego, el jefe de la expedición trazaba los límites y el contorno de la ciudad, y distribuía entre los pobladores, las tierras de dentro de la ciudad (solares) y de los alrededores (chacras y estancias). En la periferia de la ciudad también eran marcadas las tierras de uso común: el ejido (destinado a la recreación de los habitantes y a la futura expansión urbana) y las dehesas (tierras para el pastoreo). En general, si la topografía lo permitía, se aplicaba la planta en damero o cuadrícula 
(calles rectilíneas cruzadas en ángulo recto), estructura que ya había sido utilizada en España. Este tipo de planta dejaba libre la manzana central, donde se ubicaba la plaza mayor. Alrededor de ella eran construidos los edificios cívicos: el cabildo, es decir, la institución del gobierno local, la residencia del gobernador de la provincia (o de su representante, el teniente gobernador) y la iglesia. Luego, eran elegidos quienes ocuparían los cargos públicos locales.
Además de tierras, los conquistadores recibían, de acuerdo a su importancia, un número determinado de indígenas, que debían trabajar para ellos o pagarles un tributo en bienes o en metales preciosos. En general, las ciudades españolas ubicadas en zonas que contaban con una densa población indígena sedentaria, acostumbrada a un régimen de trabajo, tenían mayores posibilidades de prosperar que aquellas que eran instaladas en áreas poco pobladas o con una población de indígenas cazadores-recolectores.
Tras el descubrimiento, España exploró y pobló grandes extensiones del territorio americano, desde el suroeste de Estados Unidos, México y el Caribe hasta Centroamérica, la mayor parte de Sudamérica y la costa noroeste de América del Norte (Alaska y la Columbia británica). Todas estas tierras se integraron en la corona de Castilla y luego en la de España. Inicialmente se organizaron en dos virreinatos, Nueva España y Perú. Con el descubrimiento y asentamiento de varios archipiélagos del Pacífico a finales del siglo XVI, se incorporaron al Imperio español las Indias Orientales españolas formadas por Filipinas, las Marianas (incluyendo Guam) y las Carolinas (incluyendo las Palaos), bajo la jurisdicción de Nueva España. Mas tarde el virreinato del Perú se dividió en dos: Perú y Nueva Granada y posteriormente en tres al desagregarse el del Río de la Plata.
A mediados de siglo, España no solo formaba parte 
principal del Imperio de Carlos V, sino que su soberanía sobre vastos territorios americanos era incontestable.
España proseguirá sistemáticamente su asentamiento en América. El volumen de las mercancías transportadas desde las Indias, había llevado a españoles y portugueses a diseñar nuevos modelos de barcos, los galeones, robustos y espaciosos con un gran juego de velas, para aprovechar al máximo la fuerza del viento y a menudo armado con una o varias líneas de cañones para protegerse de los piratas. Las proporciones de los buques del siglo XIV y XV se obtenían a partir de la vieja fórmula murciana tres, dos y as; 
es decir, eslora triple que la manga y esta doble que el puntal. Para el galeón se pasa al 4:2:1, algo más corto y ancho que una galera; y más largo y menos alto que una nave. Si bien esta altura era elevada notablemente por la presencia de un considerable acastillaje (cubiertas y estructuras elevadas usadas como plataforma de tiro) a proa y a popa, característica que heredaron de las galeras. Pero el elemento más típico que conservaron de éstas es el espolón que se prolonga en el largo bauprés, aunque ya desprovisto de su función ofensiva y sin refuerzos de hierro, pasando a convertirse progresivamente en beques (plataforma abalconada desde la que se maniobra la jarcia de la proa y que alberga los jardines o letrinas de la tripulación. En un manuscrito veneciano del siglo XVI se describen 
las dimensiones de un galeón: eslora entre perpendiculares 41,3 metros, eslora en la quilla 30,5 metros , manga 10 metros.
Las grandes islas del caribe, Cuba, La Española, Jamaica y Puerto Rico estaban bajo su control. El resto de islas de este mar estaban cartografiadas pero su control era esporádico y no fueron realmente pobladas. La tierra firme continental consumía casi todos los recursos.
Los Imperios Mexica e Inca también habían sido conquistados así como Centroamérica y Panamá que estaban en plena fase de poblamiento. También en Venezuela, Colombia, Ecuador, Bolivia, Chile, Argentina y Paraguay habían sido fundadas muchas ciudades que constituían una red que permitía el avance de los asentamientos.
En 1550, la población de España era de 6,5 millones de habitantes (Francia tenía 15). Los emigrantes que habían partido hacia a América desde 1492, se estiman en más de 150.000 personas.
Ese año se fundaron las ciudades de Valledupar e Ibagué en Colombia, Concepción en Chile y Ferreñafe en Perú.
El primer virrey de México, Antonio de Mendoza y Pacheco, después de 15 años, marchó a ocupar su cargo de virrey del Perú. Entre sus últimas medidas estuvo la promulgación de un código para regular la minería. Antes de partir recibió a su sucesor, Luis de Velasco que había sido hasta hacia dos años antes virrey de Navarra. Velasco veló por el cumplimiento de las Leyes Nuevas, frenó la acción esclavista de los encomenderos y atenuó el rigor de los frailes en la evangelización de los indios. Mendoza llegó a Lima en 1551 y murió en 1552, después de haber ordenado la supresión de todos los servicios prestados por los indios.
En México murió Francisco Vázquez Coronado, descubridor del gran cañón del Colorado.
Por otra parte Pedro de La Gasca se presentó en la Corte española con un gran tesoro para el Emperador. Fué nombrado obispo de Palencia.
Carlos V encargó al teólogo Domingo de Soto, que era su confesor desde hacía tres años, que redactara un resumen de la controversia que fray Bartolomé de Las Casas y Juan Ginés de Sepúlveda habían mantenido en la junta de Valladolid. De Soto convenció a los demás jueces para que votaran en favor de los indios, no obstante, la junta se clausuró sin llegar a ninguna conclusión practica.
El Emperador nombró a Domingo Martínez de Irala gobernador del Río de la Plata, a la vez que le prohibía emprender nuevas expediciones conquistadoras (para evitar un previsible conflicto con el virreinato del Perú). Ya en Asunción, frustrados sus intentos de encontrar plata, Martínez de Irala hizo un primer repartimiento de indios en encomiendas: 20.000 entre 300 españoles.
En Chile, Pedro de Valdivia seguía ganando terreno hacia el sur. Ese año fundó la ciudad de La Concepción de María Purísima del Nuevo Extremo
En Cartagena de Indias, Sebastián de Belalcázar había sido arrestado y juzgado por malos tratos a los indios. Fue condenado a muerte pero murió de enfermedad cuando se disponía a apelar ante el Consejo de Indias.
También en 1550, se publicó por primera vez la Brevísima relación de la destrucción de las Indias, de fray Bartolomé de las Casas, que tuvo un éxito totalmente inesperado por su autor. En poco tiempo fue traducida a todas las lenguas europeas y usada como propaganda antiespañola. Desde entonces, los historiadores han discutido sin llegar a un acuerdo sobre hasta qué punto los hechos denunciados por Las Casas son fidedignos o exagerados.
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Fuentes consultadas:
La América española 
Una respuesta a “La América española en 1550”